量子计算+AI，打破药物研发瓶颈？

KRAS是癌症中极为常见的“问题蛋白”，在大约四分之一的人类肿瘤中都存在KRAS突变。这种突变会让细胞无限制增殖，从而引发癌症。虽然相关突变非常普遍且危害巨大，但目前被FDA批准的、专门针对KRAS突变的药物仅有两种，而且它们只能在一定程度上延长患者的生存期。对很多癌症患者来说，亟需能带来更大获益的新型KRAS疗法。

在近期发表于Nature Biotechnology的研究中，来自英矽智能（Insilico Medicine）与加拿大多伦多大学、以及其他科研机构如圣裘德儿童研究医院等，展开了一次“量子计算+经典计算+生成式AI”的跨界合作，尝试从头设计出对付“不可成药”KRAS的新型抑制剂分子。

该研究首次展示了量子计算结合AI在药物早期发现过程中的潜在优势，为高难度靶点的治疗方案带来了新的希望。

量子计算+AI，如何构建药物分子生成过程

研究团队提出了一种量子-经典混合的生成框架：结合**量子变分生成模型（QCBM）和长短期记忆网络（LSTM）**来协同设计新分子。具体而言，他们用一个包含110万种分子的定制数据集对量子-经典混合模型进行“训练”。这个庞大的数据来源包括：

• 650个已在文献中被证实可阻断KRAS的分子，
• 使用 STONED-SELFIES 算法在已知KRAS抑制剂基础上衍生出的85万种类似物，
• 通过虚拟筛选平台VirtualFlow获取的25万种分子。

如此丰富的训练数据，让量子-经典混合模型学到更广阔的“化学空间”，为后续生成多样化的候选分子奠定了基础。

接下来，就是量子与经典的协同生成过程。

在这套量子-经典混合模型中，

• QCBM：充当量子生成模型，利用量子电路来学习复杂的概率分布，生成与训练数据相似却“尚未被探索”的分子结构。它同时还充当“先验（prior）”，引导LSTM的分子序列生成。
• LSTM：则发挥经典AI模型的优势，能理解并生成序列数据。通过引入QCBM输出的概率分布，LSTM在生成新的化学结构时可以更精准地把握分子多样性，避免过度拟合或收敛于熟悉的结构。

在实际应用中，研究团队先用混合模型一次性产生了100万种候选分子。接着，他们借助英矽智能自主研发的Chemistry42生成式人工智能引擎，对这些分子进行系统的评估和筛选，包括类药性、对接评分、合成可及性等多个维度，从中挑选出15种最具潜力的候选分子进入实验室测试。 

从云端筛选到实验验证

与传统药物发现相比，这种方法不需要依赖大规模的物理化合物库来进行昂贵、冗长的高通量筛选。相反，大部分筛选工作都能在云端完成，大大降低成本与时间。而在最终实验室阶段，针对那15种优选分子进行了“湿实验”测试，结果发现2个分子格外突出。

其中，名为ISM061-018-2的分子既有较强的靶向KRAS活性，又未表现出明显的细胞毒性。同时，它对野生型KRAS和多种常见突变型KRAS（以及野生型HRAS、NRAS）都具有抑制活性，展现出成为“泛RAS抑制剂”的潜力。

另外一个分子ISM061-022则在针对某些突变型KRAS（如G12R、Q61H）上表现出更高效的抑制作用，也同样有望发展成为广谱抗癌药物的候选。

值得注意的是，目前的研究还无法证明这类量子-经典混合方法比纯经典方法“更优”，但至少说明量子计算在药物早期发现中具备可行性和潜在加速作用。随着量子计算硬件的不断升级，其在生成式模型中的应用前景也会相应扩大。

多伦多大学化学与计算机科学教授Alán Aspuru-Guzik博士表示：“这是一次原理验证的研究，它初步表明量子计算机能够融入现代AI驱动的药物研发流程，并成功设计出能与生物靶标结合的活性分子。尽管目前还没看到‘量子计算对经典方法的绝对优势’，但随着量子硬件能力增强，我们期望相关算法会越来越‘显威’。”

在获得了针对KRAS成功的早期成果后，研究团队计划把这套量子-经典混合模型推广到更多“不可成药”的蛋白靶点上。与KRAS类似，这些蛋白小巧、表面缺乏能与化合物稳定结合的“口袋”，一直是药物研发中最棘手的目标之一。研究人员还将继续优化已经获得的KRAS苗头化合物，并在动物模型中进行验证，力求为癌症患者带来更有效的新一代分子。

英矽智能创始人兼CEO Alex Zhavoronkov博士表示：“多达85%的人类蛋白质被认为是‘不可成药’的，如何从这些蛋白中‘开拓出可能性’，一直是抗癌研究的挑战所在。人工智能刚好能在这块难啃的骨头上展现独特的力量。我们非常高兴能与多伦多大学携手，把量子计算融入AI驱动的药物发现流程，为人类健康谋求更多的可能。”

量子与AI融合前景广阔

事实上，这并非英矽智能与多伦多大学的首次“联手”。早在2023年，他们就在Journal of Chemical Information and Modeling上发表了第一篇合作论文，通过多个实验场景将变分量子线路（VQC）逐步取代经典生成模型MolGAN的不同部分，探讨量子生成对抗网络在小分子药物发现中的应用。

本次最新发表于Nature Biotechnology的成果，再次印证了量子计算在药物设计阶段拥有的潜在价值。随着量子计算技术与AI生成式模型的进一步结合，未来或许能更快、更精准地筛选到针对那些“疑难靶点”的活性分子，为更多患者带去希望。

虽然目前还不能断言量子计算已经超越经典算法，但英矽智能作为AI制药领域的先行探索者，正积极寻求量子计算与AI相结合的方式，以便在量子计算技术获得突破时取得先发优势。 这一思路也与国际上对于AI药物研发的乐观预期相呼应。

诺奖得主兼Google DeepMind首席执行官Demis Hassabis近日在达沃斯世界经济论坛上表示，今年底前，基于AI设计的药物有望进入临床试验。

这些药物由Alphabet旗下Isomorphic Labs研发，旨在从第一性原理重塑药物发现流程。Hassabis指出，AlphaFold技术已成功预测2亿种蛋白结构，为精准研发提供了前所未有的可能。

在这一背景下，更多科研机构、初创企业和大型跨国药企都在持续探索AI与量子计算等前沿技术的结合。AI不仅能够帮助科学家从庞大的分子空间中快速筛选潜在候选物，还可进一步借助量子计算的强大算力，寻找更符合“不可成药”靶点需求的新分子设计思路。